Assim como seu antecessor, o game continua no estilo ação, mas agora o jogador pode jogar com Dante (o protagonista), Lúcia e Trish (Devil May Cry 1); esta última só após terminar o jogo com Dante na dificuldade "Hard". Depois de completar cada fase, um rank lhe é atribuído, esse rank é baseado no tempo em que a fase foi completada, no número de Red Orbs (deixadas pelos inimigos mortos) coletadas, os itens usados e o dano recebido (quanto menor, melhor).
Devil May Cry 2 começa com Dante e Lucia separadamente entrando em um museu onde um importante item chamado de Medaglia está. Depois de matarem um grupo de demônios no museu, Lucia convida Dante para segui-la a ilha de Dummary, onde ela introduz Matier, sua mãe. Matier explica que uma vez, ela já lutou junto com o pai de Dante, Sparda, para defendendo a ilha dos demônios. Ela pede ajuda de Dante em sua luta contra Arius, um empresário internacional que usa seu poder demoníaco para tentar dominar o mundo.Dante joga uma moeda como resposta, e ele decide ajudar quando a moeda der cabeças. Depois, Dante deixar Matier e Lucia discutirem sobre as Arcanas, os itens requeridos por Arius para reencarnar Argosax.
Lucia eventualmente confronta Arius, que revala que ela é sua criação. Quando Lucia se move para atacar Arius, ele usa sua magia para jogá-la longe. Pouco tempo depois, Dante se encontra com Lucia, que dá a ele a última Arcana antes de ir embora. Dante então encontra Matier e tenta entregar as Arcanas para ela. Matier, por sua vez, diz a Dante para pegar as Arcanas para salvar Lucia, que foi enfrentar Arius novamente. Dante joga a moeda novamente para decidir se vai ajudar; ela cai em cabeças, e ele sai para salvar Lucia. Enquanto isso, Lucia entra na torre da Uroboros e ataca Arius, que captura ela. Dante chega e troca as Arcanas por Lucia, quando ele ataca Arius. Para escapar, Arius força Dante a escolher entre salvar Lucia ou matar ele. Lucia, preocupado sobre o ritual e o conflito sobre ela mesmo, pergunta como eles vão deter Arius. Dante a acalma, e diz que vai encontrar um modo. Dante deixa Lucia pensando enquanto ele parte para enfrentar Arius. Matier chega pouco tempo depois, acalmando a mente de Lucia, que decide se juntar novamente ao grupo, e derrotar Arius. Dante chega e encontra Arius no meio de seu ritual de indução de imortalidade. Aparentemente, o ritual não foi completado pelo fato de ele ter trocado uma das Arcanas por uma moeda falsa, Dante está confiante.
Nessa outra luta, Dante derrota Arius. Lucia confronta Dante e pede para que ele a mate porque ela tem medo de virar um demônio. Antes de a situação ser resolvida, uma larga onda de energia atinge a torre e o portal do mundo dos demônios se abre.
